Aβ 1-42 olarak da bilinen insan beta-amiloid (1-42) proteini, Alzheimer hastalığının gizemlerini çözmede önemli bir faktördür.Bu peptit, Alzheimer hastalarının beyinlerine zarar veren gizemli kümeler olan amiloid plakların oluşumunda merkezi bir rol oynar.Yıkıcı bir etkiyle nöronal iletişimi bozar, inflamasyonu tetikler ve nörotoksisiteyi tetikleyerek bilişsel bozulmaya ve sinir hasarına yol açar.Agregasyon ve toksisite mekanizmalarının araştırılması sadece hayati değildir;Alzheimer bulmacasını çözmeye ve gelecekteki tedavileri geliştirmeye yönelik heyecan verici bir yolculuk.
Ap 1-42, amiloid öncü proteininin (APP) p- ve y-sekretazlar tarafından bölünmesinden türetilen 42 amino asitten oluşan bir peptit fragmanıdır.Ap 1-42, bilişsel bozukluk ve hafıza kaybıyla karakterize nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığı olan hastaların beyinlerinde biriken amiloid plakların ana bileşenlerinden biridir.Ap 1-42'nin biyolojik ve biyomedikal araştırmalarda aşağıdakiler gibi çeşitli işlevlere ve uygulamalara sahip olduğu gösterilmiştir:
1. Nörotoksisite: Ap 1-42, nöronal membranlara, reseptörlere ve sinapslara bağlanabilen ve bunların fonksiyonlarını bozabilen çözünür oligomerler oluşturabilir.Bu oligomerler ayrıca nöronlarda oksidatif stresi, inflamasyonu ve apoptozu indükleyerek sinaptik kayba ve nöron ölümüne yol açabilir.Ap 1-42 oligomerlerinin, Aβ'nın beyinde en bol bulunan formu olan Aβ1-40 gibi diğer Aβ formlarından daha nörotoksik olduğu kabul edilir.Ap 1-42 oligomerlerinin ayrıca prionlara benzer şekilde hücreden hücreye yayılabileceği ve Alzheimer hastalığında nörofibriler yumaklar oluşturan tau gibi diğer proteinlerin yanlış katlanmasını ve toplanmasını tetikleyebildiği düşünülmektedir.
Ap 1-42 yaygın olarak en yüksek nörotoksisiteye sahip Aβ izoformu olarak kabul edilir.Çeşitli deneysel çalışmalar, farklı yöntemler ve modeller kullanılarak Ap 1-42'nin nörotoksisitesini göstermiştir.Örneğin Lesné ve ark.(Brain, 2013), Aβ monomerlerinin çözünür agregatları olan Aβ oligomerlerinin oluşumunu ve toksisitesini araştırmış ve Aβ 1-42 oligomerlerinin nöronal sinapslar üzerinde daha güçlü bir hasar verici etkiye sahip olduğunu, bilişsel gerileme ve nöron kaybına yol açtığını göstermiştir.Lambert ve ark.(Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri, 1998) Ap 1-42 oligomerlerinin nörotoksisitesini vurguladı ve bunların muhtemelen sinapsları ve nörotransmitterleri etkileyerek merkezi sinir sistemi üzerinde güçlü bir toksik etkiye sahip olduklarını buldu.Walsh ve ark.(Nature, 2002), Ap 1-42 oligomerlerinin, öğrenme ve hafızanın altında yatan hücresel bir mekanizma olan hipokampal uzun süreli güçlenme (LTP) üzerinde in vivo inhibitör etkisini gösterdi.Bu inhibisyonun hafıza ve öğrenme bozukluğu ile ilişkili olması Ap 1-42 oligomerlerinin sinaptik plastisite üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.Shankar ve ark.(Nature Medicine, 2008) Aβ 1-42 dimerlerini doğrudan Alzheimer beyninden izole etmiş ve bunların sinaptik esneklik ve hafıza üzerindeki etkilerini göstererek Aβ 1-42 oligomerlerinin nörotoksisitesine dair ampirik kanıt sağlamıştır.
Ayrıca Su ve ark.(Moleküler ve Hücresel Toksikoloji, 2019), SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerinde Aβ 1-42 kaynaklı nörotoksisitenin transkriptomik ve proteomik analizini gerçekleştirdi.Apoptotik süreç, protein translasyonu, cAMP katabolik süreci ve endoplazmik retikulum stresine yanıtla ilgili yollarda Aβ 1-42'den etkilenen birkaç gen ve protein tanımladılar.Takeda ve ark.(Biyolojik Eser Element Araştırması, 2020), Alzheimer hastalığında Aβ 1-42 kaynaklı nörotoksisitede hücre dışı Zn2+'nın rolünü araştırdı.Ap 1-42'nin indüklediği hücre içi Zn2+ toksisitesinin, hücre dışı Zn2+'daki yaşa bağlı artış nedeniyle yaşlanmayla birlikte hızlandığını gösterdiler.Sürekli olarak nöron terminallerinden salgılanan Ap 1-42'nin, hücre içi Zn2+ düzensizliği yoluyla yaşa bağlı bilişsel gerilemeye ve nörodejenerasyona neden olduğunu öne sürdüler.Bu çalışmalar Ap 1-42'nin beyindeki çeşitli moleküler ve hücresel süreçleri etkileyerek Alzheimer hastalığında nörotoksisiteye ve hastalığın ilerlemesine aracılık etmede anahtar bir faktör olduğunu ileri sürmektedir.
2. Antimikrobiyal aktivite: Ap 1-42'nin bakteri, mantar ve virüsler gibi çeşitli patojenlere karşı antimikrobiyal aktiviteye sahip olduğu rapor edilmiştir.Ap 1-42, mikrobiyal hücrelerin zarlarına bağlanıp onları bozabilir, bu da onların parçalanmasına ve ölümüne yol açabilir.Ap 1-42 ayrıca doğuştan gelen bağışıklık sistemini aktive edebilir ve inflamatuar hücreleri enfeksiyon bölgesine toplayabilir.Bazı çalışmalar beyinde Aβ birikiminin kronik enfeksiyonlara veya yaralanmalara karşı koruyucu bir yanıt olabileceğini öne sürüyor.Bununla birlikte, Aβ'nın aşırı veya düzensiz üretimi aynı zamanda konakçı hücre ve dokularda ikincil hasara da neden olabilir.
Aβ 1-42'nin, bakteri, mantar ve Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans ve Herpes simplex virüsü tip 1 gibi virüsler gibi bir dizi patojene karşı, membranlarıyla etkileşime girerek antimikrobiyal aktivite sergilediği rapor edilmiştir. bozulmasına ve parçalanmasına neden olur.Kumar ve ark.(Alzheimer Hastalığı Dergisi, 2016) Aβ 1-42'nin mikrobiyal hücrelerin membran geçirgenliğini ve morfolojisini değiştirdiğini ve ölümlerine yol açtığını göstererek bu etkiyi gösterdi.Doğrudan antimikrobiyal etkisine ek olarak Ap 1-42 ayrıca doğuştan gelen bağışıklık tepkisini modüle edebilir ve inflamatuar hücreleri enfeksiyon bölgesine toplayabilir.Soscia ve ark.(PLoS One, 2010), Aβ 1-42'nin interlökin-6 (IL-6), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), monosit gibi proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin üretimini uyardığını bildirerek bu rolü ortaya çıkardı. beyindeki ana bağışıklık hücreleri olan mikroglia ve astrositlerdeki kemoattraktan protein-1 (MCP-1) ve makrofaj inflamatuar protein-1 alfa (MIP-1α).
Şekil 2. Aβ peptidleri antimikrobiyal aktiviteye sahiptir.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. Alzheimer hastalığıyla ilişkili amiloid beta proteini, antimikrobiyal bir peptiddir. PLoS One . 2010 Mart 3;5(3):e9505.)
Bazı çalışmalar, Aβ'nın beyinde birikmesinin, kronik enfeksiyonlara veya yaralanmalara karşı koruyucu bir yanıt olabileceğini öne sürse de, Aβ, antimikrobiyal bir peptit (AMP) görevi görerek potansiyel patojenleri ortadan kaldırabildiğinden, Aβ ile mikrobiyal elementler arasındaki karmaşık etkileşim, halen devam etmektedir. soruşturma konusu.Hassas denge Moir ve arkadaşlarının araştırmasıyla vurgulanmıştır.(Alzheimer Hastalığı Dergisi, 2018), dengesiz veya aşırı Aβ üretiminin yanlışlıkla konakçı hücrelere ve dokulara zarar verebileceğini ve Aβ'nın enfeksiyon ve nörodejenerasyondaki rollerinin karmaşık ikili doğasını yansıttığını öne sürüyor.Aβ'nın aşırı veya düzensiz üretimi, beyinde birikmesine ve birikmesine yol açarak, nöronal fonksiyonu bozan ve nöroinflamasyonu tetikleyen toksik oligomerler ve fibriller oluşturabilir.Bu patolojik süreçler, ilerleyici demansla karakterize nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığında bilişsel gerileme ve hafıza kaybıyla ilişkilidir.Bu nedenle Aβ'nın yararlı ve zararlı etkileri arasındaki denge, beyin sağlığının korunması ve nörodejenerasyonun önlenmesi açısından çok önemlidir.
3.Demir ihracatı: Ap 1-42'nin beyindeki demir homeostazisinin düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir.Demir birçok biyolojik süreç için gerekli bir elementtir ancak aşırı demir aynı zamanda oksidatif strese ve nörodejenerasyona da neden olabilir.Ap 1-42 demire bağlanabilir ve bir transmembran demir taşıyıcısı olan ferroportin yoluyla demirin nöronlardan ihracatını kolaylaştırabilir.Aşırı demir oksidatif strese ve nörodejenerasyona neden olabileceğinden bu, beyindeki demir birikimini ve toksisiteyi önlemeye yardımcı olabilir.Duce ve ark.(Cell, 2010), Ap 1-42'nin ferroportine bağlandığını ve bunun nöronlardaki ekspresyonunu ve aktivitesini arttırdığını, bunun da hücre içi demir seviyelerinin azalmasına yol açtığını bildirmiştir.Ayrıca Ap 1-42'nin, astrositlerde ferroportini inhibe eden bir hormon olan hepsidin ekspresyonunu azalttığını ve nöronlardan demir ihracatını daha da arttırdığını gösterdiler.Bununla birlikte, demire bağlı Aβ aynı zamanda hücre dışı alanda toplanmaya ve birikmeye daha yatkın hale gelerek amiloid plaklar oluşturabilir.Ayton ve ark.(Journal of Biological Chemistry, 2015) demirin in vitro ve in vivo Aβ oligomerleri ve fibrillerinin oluşumunu desteklediğini bildirdi.Ayrıca demir şelasyonunun transgenik farelerde Aβ toplanmasını ve birikmesini azalttığını da gösterdiler.Bu nedenle Aβ 1-42'nin demir homeostazisi üzerindeki yararlı ve zararlı etkileri arasındaki denge, beyin sağlığının korunması ve nörodejenerasyonun önlenmesi açısından çok önemlidir.
Biz, polipeptit üretiminde birkaç yıllık olgun deneyime sahip, Çin'de bir polipeptit üreticisiyiz.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd., on binlerce polipeptit hammaddesi sağlayabilen ve ayrıca ihtiyaçlara göre özelleştirilebilen profesyonel bir polipeptit hammadde üreticisidir.Polipeptit ürünlerinin kalitesi mükemmeldir ve saflığı tüm dünyadaki kullanıcılar tarafından tanınan %98'e ulaşabilir. Bize danışmaktan memnuniyet duyarız.
