Cagrilintide, pankreas tarafından salgılanan ve kan şekeri düzeylerini ve iştahı düzenleyen bir hormon olan amilin etkisini taklit eden sentetik bir peptiddir.38 amino asitten oluşur ve bir disülfit bağı içerir.Cagrilintide, beyin, pankreas ve kemik gibi çeşitli dokularda eksprese edilen G proteinine bağlı reseptörler olan amilin reseptörlerine (AMYR) ve kalsitonin reseptörlerine (CTR) bağlanır.Bu reseptörleri aktive ederek cagrilintid gıda alımını azaltabilir, kan şekeri seviyelerini düşürebilir ve enerji tüketimini artırabilir.Cagrilintide, aşırı vücut yağı ve artan diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser riski ile karakterize edilen bir metabolik bozukluk olan obezite için potansiyel bir tedavi olarak araştırılmıştır.Cagrilintide, hayvan çalışmalarında ve klinik deneylerde umut verici sonuçlar vermiş, tip 2 diyabeti olan veya olmayan obez hastalarda önemli kilo kaybı ve iyileştirilmiş glisemik kontrol göstermiştir.
Şekil 1. AMY3R'ye bağlanan cagrilintidin (23) homoloji modeli.(A) 23'ün (mavi) N-terminal kısmı, AMY3R'nin TM alanına derinlemesine gömülmüş bir amfipatik a-sarmal tarafından oluşturulurken, C-terminal kısmının, hücre dışı kısmını bağlayan genişletilmiş bir konformasyonu benimsediği tahmin edilmektedir. reseptör.(29,30) 23'ün N-terminaline bağlı yağ asidi, prolin kalıntıları (fibrilasyonu en aza indiren) ve C-terminal amid (reseptör bağlanması için gerekli) çubuk gösterimlerde vurgulanmıştır.AMY3R, RAMP3'e (reseptör aktivitesini değiştiren protein 3; turuncu) bağlanan CTR (gri) tarafından oluşturulur.Yapısal model, aşağıdaki şablon yapıları kullanılarak oluşturuldu: CGRP'nin karmaşık bir yapısı (kalsitonin reseptörü benzeri reseptör; pdb kodu 6E3Y) ve 23 omurgasının bir apo kristal yapısı (pdb kodu 7BG0).(B) N-terminal disülfür bağını, kalıntı 14 ve 17 arasındaki dahili tuz köprüsünü, bir "lösin fermuar motifini" ve kalıntılar 4 ve 11 arasındaki dahili hidrojen bağını vurgulayan 23'ün yakınlaştırılması. (Kruse T, Hansen'den uyarlanmıştır) JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide'in Uzun Süreli Geliştirilmesi -Amilin Analoğu Vekili. J Med Chem. 2021 Ağu 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintidin biyolojik uygulamalarından bazıları şunlardır:
Cagrilintid, beynin iştahı ve enerji dengesini kontrol eden bölgesi olan hipotalamustaki nöronların aktivitesini modüle edebilir (Lutz ve diğerleri, 2015, Front Endocrinol (Lozan)).Cagrilintide, açlığı uyaran oreksijenik nöronların ateşlenmesini engelleyebilir ve açlığı baskılayan anoreksijenik nöronları aktive edebilir.Örneğin cagrilintid, iki güçlü oreksigenik peptit olan nöropeptit Y (NPY) ve agouti ile ilişkili peptidin (AgRP) ekspresyonunu azaltabilir ve proopiomelanokortin (POMC) ile kokain ve amfetaminle düzenlenen transkriptin (CART) ekspresyonunu artırabilir. hipotalamusun kavisli çekirdeğindeki anoreksijenik peptitler (Roth ve diğerleri, 2018, Physiol Behav).Cagrilintide ayrıca vücudun enerji durumunu bildiren bir hormon olan leptinin doyurucu etkisini de artırabilir.Leptin, yağ dokusu tarafından salgılanır ve hipotalamik nöronlar üzerindeki leptin reseptörlerine bağlanarak oreksijenik nöronları inhibe eder ve anoreksijenik nöronları aktive eder.Cagrilintid, leptin reseptörlerinin duyarlılığını artırabilir ve leptinin gen ekspresyonu üzerindeki etkilerine aracılık eden bir transkripsiyon faktörü olan sinyal transdüserinin ve transkripsiyon 3 aktivatörünün (STAT3) leptin kaynaklı aktivasyonunu güçlendirebilir (Lutz ve diğerleri, 2015, Front Endocrinol (Lozan)) .Bu etkiler gıda alımını azaltabilir ve enerji harcamasını artırarak kilo kaybına yol açabilir.
Şekil 2. Cagrilintide 23'ün deri altı uygulamasından sonra sıçanlarda gıda alımı. (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C,'den uyarlanmıştır, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Uzun Etkili Bir Amylin Analoğu olan Cagrilintide'in Geliştirilmesi.J Med Chem. 2021 Ağu 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide, kan şekeri seviyelerini kontrol eden iki hormon olan insülin ve glukagonun salgılanmasını düzenleyebilir.Cagrilintid, pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını engelleyebilir, bu da karaciğerin aşırı glikoz üretimini önler.Glukagon, glikojenin parçalanmasını ve karaciğerde glikoz sentezini uyararak kan şekeri seviyesini yükselten bir hormondur.Cagrilintid, siklik adenosin monofosfat (cAMP) seviyelerini ve kalsiyum akışını azaltan inhibitör G proteinlerine bağlanan alfa hücreleri üzerindeki amilin reseptörlerine ve kalsitonin reseptörlerine bağlanarak glukagon sekresyonunu baskılayabilir.Cagrilintid ayrıca pankreastaki beta hücrelerinden insülin salgılanmasını güçlendirebilir, bu da kaslar ve yağ dokusu tarafından glikoz alımını artırır.İnsülin, glikozun karaciğerde ve kaslarda glikojen olarak depolanmasını ve glikozun yağ dokusunda yağ asitlerine dönüştürülmesini sağlayarak kan şekeri seviyelerini düşüren bir hormondur.Cagrilintid, cAMP seviyelerini ve kalsiyum akışını artıran uyarıcı G proteinlerine bağlanan beta hücreleri üzerindeki amilin reseptörlerine ve kalsitonin reseptörlerine bağlanarak insülin sekresyonunu artırabilir.Bu etkiler kan şekeri seviyelerini düşürebilir ve insülin duyarlılığını iyileştirerek tip 2 diyabeti önleyebilir veya tedavi edebilir (Kruse ve diğerleri, 2021, J Med Chem; Dehestani ve diğerleri, 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid ayrıca kemik oluşumu ve emiliminde rol oynayan iki tip hücre olan osteoblastların ve osteoklastların fonksiyonunu da etkileyebilir.Osteoblastlar yeni kemik matrisinin üretilmesinden, osteoklastlar ise eski kemik matrisinin parçalanmasından sorumludur.Osteoblastlar ve osteoklastlar arasındaki denge kemik kütlesini ve gücünü belirler.Cagrilintid, kemik oluşumunu artıran osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini uyarabilir.Cagrilintid, osteoblastlar üzerindeki amilin reseptörlerine ve kalsitonin reseptörlerine bağlanabilir; bunlar, osteoblast çoğalmasını, hayatta kalmasını ve matris sentezini teşvik eden hücre içi sinyal yollarını aktive eder (Cornish ve diğerleri, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid ayrıca osteoblast olgunlaşmasının ve fonksiyonunun bir belirteci olan osteokalsinin ekspresyonunu da arttırabilir (Cornish ve diğerleri, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid aynı zamanda osteoklast farklılaşmasını ve aktivitesini de engelleyerek kemik emilimini azaltır.Cagrilintid, osteoklast öncülleri üzerindeki amilin reseptörlerine ve kalsitonin reseptörlerine bağlanarak bunların olgun osteoklastlara füzyonunu engelleyebilir (Cornish ve ark., 2015).Cagrilintid aynı zamanda osteoklast aktivitesi ve kemik rezorpsiyonunun bir belirteci olan tartrat dirençli asit fosfatazın (TRAP) ekspresyonunu da azaltabilir (Cornish ve diğerleri, 2015, Bonekey Rep.).Bu etkiler kemik mineral yoğunluğunu iyileştirebilir ve düşük kemik kütlesi ve artan kırık riski ile karakterize edilen bir durum olan osteoporozu önleyebilir veya tedavi edebilir (Kruse ve diğerleri, 2021; Dehestani ve diğerleri, 2021, J Obes Metab Syndr.)
